Nieuw project: FOXP1 syndroom

Op 1 juni 2021 zijn we gestart met een nieuw onderzoeksproject naar het FOXP1-syndroom. Om dit werk te doen, kwam Elena Daoutsali bij ons terug, nadat ze was vertrokken toen haar PhD-periode was afgelopen. Fijn dat ze er weer is!

Forkhead-box-eiwit P1 (FOXP1) maakt deel uit van de forkhead-box-familie van transcriptiefactoren die cruciaal is voor de embryonale ontwikkeling. De novo verstoringen van het FOXP1-gen veroorzaken haplo-insufficiëntie van FOXP1 die resulteert in ontwikkelingsachterstand, intellectuele achterstand, taalstoornis en autistische kenmerken. Eerdere literatuur heeft al 34 verschillende mutaties gevonden en zeven mutaties gerapporteerd die aanwezig zijn bij niet-verwante individuen. De meeste pathogene missense en in-frame mutaties bevinden zich in het DNA-bindende domein van FOXP1. Structurele analyses hebben aangetoond dat deze mutaties aminozuren kunnen verstoren die nodig zijn voor binding aan DNA of interfereren met het domein dat FOXP1-dimerisatie bemiddelt.

Onze groep heeft expertise in het genereren van patiëntgebonden geïnduceerde pluripotente stamcellijnen (iPSC) die verder kunnen worden gedifferentieerd naar verschillende celtypen en die kunnen worden gebruikt voor fundamenteel onderzoek naar de moleculaire biologie van ziekten, ziektemodellering en als een therapeutisch platform. Bovendien is onze groep het afgelopen jaar begonnen met in vitro 3D-ziektemodellering met hersenorganoïden. 3D-hersenorganoïden zijn complexere structuren dan 2D-neuronen omdat ze sommige kenmerken van de ontwikkeling van het menselijk brein beter weerspiegelen. FOXP1-syndroom is een neurologische ontwikkelingsziekte en hersenorganoïden zouden een geweldig celmodel zijn om ziektemechanismen, mogelijk ziektefenotype en uiteindelijk therapeutische opties te onderzoeken.

Ons FOXP1-onderzoek op een rij:

  • Generatie van FOXP1 iPSC-lijnen. Om dit te bereiken zullen we CRISPR/Cas9 technologie gebruiken om een ​​puntmutatie c.1541G>A(p.Arg514His) te introduceren en ook FOXP1 heterozygote en homozygote knock-out lijnen genereren.
  • 3D-ziektemodellering met hersenorganoïden. Het FOXP1-syndroom treft voornamelijk het striatum. Met behulp van controle en FOXP1 iPSC-lijnen zullen we striatale organoïden genereren. We zullen verschillende downstream-analysemethoden gebruiken, zoals immunofluorescente kleuringen, genexpressie-analyse en RNA-sequencing. Hersenorganoïden zullen ons helpen de rol van het FOXP1-eiwit tijdens de ontwikkeling en het ziektemechanisme te onderzoeken.
  • Ontwikkeling van DNA-therapie. We zullen het therapeutische potentieel van Adenine Base Editors (ABE’s) onderzoeken bij het corrigeren van de puntmutatie c.1541G>A(p.Arg514His), door het A-nucleotide om te zetten in G.

Dit project wordt gefinancierd door Stichting KindBeter. Stichting KindBeter is opgericht om geld in te zamelen voor een onderzoek naar therapieontwikkeling voor het FoxP1-syndroom.

Nieuw project: FOXP1 syndroom
Schuiven naar boven