Nieuwe publicatie: Antisense oligonucleotides as a therapy for Dutch-type Cerebral Amyloid Angiopathy (D-CAA)

Publication Elena

Na vier jaar hard werken is ons artikel “Antisense oligonucleotide-induced amyloid precursor protein splicing modulation as a therapeutic approach for Dutch-type cerebral amyloid angiopathy” gepubliceerd in Nucleic Acid Therapeutics (DOI: 10.1089/nat.2021.0005)

In deze studie onderzochten we het gebruik van een antisense-oligonucleotide (AON) als therapeutische benadering voor cerebrale amyloïde angiopathie (D-CAA) Dutch type, een zeldzame hersenziekte die wordt gekenmerkt door terugkerende beroertes en vasculaire dementie. De ziekte wordt veroorzaakt door een puntmutatie op exon 17 van het amyloid precursor eiwit (APP)-gen. De missense variant bevindt zich in het Aβ-domein van APP. Na splitsing van APP door β- en γ-secretasen is het geproduceerde Aβ-peptide meer vatbaar voor aggregatie. Samen met een verminderde klaring uit de hersenen worden toxische Aβ-aggregaten gevormd in de cerebrale leptomeningeale slagaders en corticale arteriolen.

We hebben aangetoond dat bij gebruik van een AON gericht op exon 17, die zowel de Nederlandse mutatie als de γ-secretase-splitsingsplaats bevat, exon 17 wordt overgeslagen en leidt tot de productie van een nieuwe APP-isovorm (APPΔ17) die een deel van het Aβ-domein mist en daardoor Aβ accumulatie voorkomt. Eerst toonden we succesvolle exon 17-skipping op RNA-niveau aan en APPΔ17-isvormgeneratie op eiwitniveau in vitro aan, met een gelijktijdige afname van Aβ40- en Aβ42-niveaus in medium van neuronaal geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC’s). Vervolgens toonden we een effect aan van de AON op RNA- en eiwitniveau in vivo in wildtype muizen. Een interressant aspect dat uit de in vivo studie naar voren kwam, was dat we bij het verkorten van de AON van 33 nucleotiden naar 20 nucleotiden een significant hogere eiwitmodificatie zagen, wat betekent dat de hersenopname van de AON beter is dan met een kortere AON-lengte.

Dit werk is gedaan in samenwerking met de start-up Amylon Therapeutics (Leiden) en met Dr. Marcel Verbeek (Radboud UMC, Nijmegen)

Nieuwe publicatie: Antisense oligonucleotides as a therapy for Dutch-type Cerebral Amyloid Angiopathy (D-CAA)
Schuiven naar boven