Spinocerebellaire ataxie type 7 (SCA7) is een neurodegeneratieve aandoening die autosomaal dominant wordt overgeërfd en die leidt tot verschillende symptomen, waaronder progressieve cerebellaire ataxie en verlies van gezichtsvermogen. Net als andere SCA-typen is SCA7 een polyglutamine (polyQ)-aandoening en wordt deze veroorzaakt door een CAG-expansie in exon 3 van het Ataxin-7 (ATXN7)-gen. Controle-individuen hebben 4 tot 17 CAG-herhalingen, terwijl dit verhoogd is tot 34-460 CAG-herhalingen bij personen met SCA7. Over het algemeen worden langere CAG-herhalingen geassocieerd met een eerder begin van de ziekte en ernstigere symptomen. SCA7 is een zeldzame aandoening met een prevalentie van minder dan 1 per 100.000 personen. Op dit moment is er geen moleculaire therapie die ziekteprogressie bij patiënten kan blokkeren of vertragen.
Het Ataxin-7-eiwit is een subeenheid van het Spt3-Taf9-Ada-Gcn5-acetyltransferase (STAGA) -complex, dat betrokken is bij de hermodellering van chromatine. Het uitgebreide Ataxin-7-eiwit verandert deze activiteit, wat resulteert in een verstoorde transcriptieregulatie. De exacte ziektemechanismen die betrokken zijn bij ziekteprogressie zijn nog steeds niet volledig duidelijk. Aangezien de uitgebreide CAG-herhaling in ATXN7 de oorzakelijke genetische mutatie is bij patiënten, kan het herstellen of remmen van het pathogene ATXN7-mRNA-transcript een veelbelovende therapeutische strategie bieden.
De belangrijkste doelen van SCA7-onderzoek in het Neuro-D-lab:
- Genereren van SCA7 patiënt-afgeleide geïnduceerde pluripotente stamcel (iPSC) lijnen. Deze cellijnen kunnen worden gedifferentieerd naar neuronale celtypes (2D-celcultuur) en hersenorganoïden (3D-celcultuur). Deze van de patiënt afgeleide celculturen kunnen worden gebruikt om het ziektemechanisme verder te bestuderen en om nieuwe therapeutische verbindingen te testen.
- Ontwikkelen en screenen van nieuwe RNA-therapieën, meestal antisense-oligonucleotiden, die het mutante SCA7-mRNA-transcript kunnen herstellen of blokkeren.