De ziekte van Huntington is een erfelijke ziekte die autosomaal dominant overerft en wordt veroorzaakt door een verlengde CAG-herhaling in het huntingtin (HTT) gen. Elke CAG-herhaling in het gen codeert voor één glutamine-bouwsteen in het huntingtin eiwit. Als de herhaling in het gen langer is dan 35 CAG’s, ontstaat de ziekte van Huntington. De CAG-expansie resulteert namelijk in een langere polyglutaminereeks in het huntingtin eiwit, waardoor het eiwit makkelijk kan samenklonteren. Er ontstaan aggregaten in het cytoplasma en de kern van de cel die een centrale rol spelen in het ziektemechanisme. De meeste neuropathologie treedt op in het striatum en de cortex, maar degeneratie wordt in het hele brein gezien wanneer de ziekte verergert. Op dit moment is er geen behandeling voor de ziekte van Huntington.
In de NeuroD-groep gebruiken we verschillende modellen om de ziekte van Huntington te onderzoeken. Er zijn geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC’s) van patiënten, waaruit neuronen worden gekweekt en er worden meer geavanceerde 3D hersenorganoids gemaakt. Daarnaast doen we onderzoek in een muismodel voor deze ziekte. We bestuderen zo de pathologie, onderzoeken hoe verschillende celtypen zijn aangedaan en testen potentiële behandelingen gebaseerd op antisense oligonucleotiden (AON’s).
Figuur: Het striatum is de meest aangedane hersenregio in de ziekte van Huntington. De verlengde CAG-herhaling in het HTT gen zorgt ervoor dat het afwijkende HTT eiwit samenklontert. Deze aggregaten zijn kenmerkend voor de ziekte.