Spinocerebellaire ataxia type 3 (SCA3), ook wel bekend als de ziekte van Machado-Joseph (MJD), is de na de ziekte van Huntingon de meest voorkomende polyglutamineziekte. SCA3 wordt veroorzaakt door een verlengde CAG-herhaling in het voorlaatste exon van het ataxine-3 (ATXN3) gen. Deze CAG-expansie leidt tot de productie van een ataxine-3 eiwit met een verlengde reeks glutamine-bouwstenen. Neuropathologische studies laten een wijdverspreid verlies van hersencellen zien in onder andere de kleine hersenen, hersenstam en het ruggenmerg van SCA3 patiënten. Aan het begin van het ataxine-3 eiwit bevindt het zogenaamde Josephin domein dat ubiquitine protease activiteit vertoont. Daarnaast bevat het andere uiteinde van het eiwit twee of drie motieven die ubiquitine herkennen, de ubiquitin interacting motifs (UIMs). Het is nog steeds niet helemaal duidelijk hoe de polyglutamine expansie in het ataxine-3 eiwit leidt tot het ziektebeeld van SCA3.
In de NeuroD-groep onderzoeken we de rol van de verschillende functionele domeinen van het ataxine-3 eiwit en bestuderen we hoe de functie van ataxine-3 is veranderd in SCA3. Hierbij gebruiken we fibroblasten en geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC’s) afkomstig van patiënten en een SCA3 muismodel.